Každý z hráčů se vžije do role jednoho z šestnácti vyšetřovatelů, kteří svádějí zoufalou bitvu s časem, aby zabránili příchodu hrůzného Prastarého. Vyzbrojeni mocnými předměty, doprovázeni vlivnými pomocníky a vybaveni mystickými znalostmi dávají vyšetřovatelé všanc svou příčetnost i vitalitu při pátrání v hlubinám Arkhamského muzea. Při pátrání po Temném znamení, starobylém symbolu, které dokáže zapudit Prastarého zpět do nicoty a vyšetřovatelům přinést vítězství ve hře. Ale tikot hodin je neúprosný.

Každou půlnoc je Prastarý našemu světu blíž a blíž. A pokud procitne, vše, co známe, bude svrženo do temné propasti, ze které není návratu. Při pátrání po těchto mocných artefaktech prozkoumávají hráči nadpřirozené jevy v různých zákoutích muzea. To je znázorněno na kartách dobrodružství. Na začátku hry nejprve zvolíte konkrétního Prastarého, kterému budete čelit. Poté vyložte doprostřed stolu lícem nahoru 6 ze 48 možných karet dobrodružství. Velké množství různých kombinací zaručuje, že se vyšetřovatelé velmi zřídka setkají se stejnou skupinou mystérií. Při plnění karty dobrodružství musí hráč přiřadit symboly hozené na kostkách všem cílům na kartě dobrodružství.

Hráč na tahu nejprve hodí celou svou zásobu speciálních šestistěnných kostek. Podle hozených symbolů se rozhodne, jaký cíl dobrodružství bude plnit jako první. Poté se může přesunout na další cíl dobrodružství. Ale buďte opatrní. Kostky použité ke splnění jednoho cíle nelze hodit znovu při plnění dalších cílů na stejné kartě dobrodružství. Pouze chytré využívání všech možností vám dovolí obstát proti náročným výzvám z hloubi muzea. V tomto příkladě hází archeolog Monterey Jack šesti zelenými kostkami a hodí následující symboly. Podívá se na cíle dobrodružství zobrazené na kartě. S tímto výsledkem může splnit oba cíle, rozhodne se tedy pro spodní cíl a přesune na něj odpovídající kostky. Všimněte si, že ačkoli cíl požaduje pouze 3 symboly vyšetřování, Jack, aby tento cíl splnil, musí použít